Als ein Kernschmelzungsexperiment fürchterlich schief geht, verwandelt sich ein brillanter Physiker (Alfred Molina) in Spideys neueste Nemesis, den verrückten und mit mechanischen Tentakeln versehenen Doctor Octopus, welcher darauf versessen ist, sein Experiment zu beenden und dabei Spider Man (Tobey McGuire) zu töten. Doch noch spannender ist das Dilemma, dem sich Peter Parker gegenüber sieht: Soll er sein der Verbrechensbekämpfung gewidmetes, belastendes, einsames Leben als Spider Man weiterführen oder sich zusammen mit Mary Jane Watson (Kirsten Dunst) der Liebe und Freude hingeben? Molina ist hervorragend als tragischer Bösewicht, der von seiner eigenen Erfindung beherrscht wird, und die Actionszenen sind wirklich atemberaubend.