Lincoln Six-Echo (McGregor) und Jordan Two-Delta (Johansson) leben Mitte des 21. Jahrhunderts in einer scheinbar utopischen Wohneinheit, die in Wirklichkeit ein Gefängnis ist. Wie alle Bewohner werden sie ständig überwacht, angeblich zu ihrem eigenen Schutz. Sie alle hoffen, irgendwann auf Die Insel reisen zu dürfen: die allerletzte unverseuchte Oase auf der Erde. Denn es heißt, dass alle Menschen auf der Welt – außer ihnen – bei einer Umweltkatastrophe umgekommen sind. Seit kurzem wird Lincoln jedoch von unerklärlichen Albträumen geplagt. Immer ungeduldiger stellt er sein Gefangenendasein infrage. Doch auf die Wahrheit ist er nicht vorbereitet: Neugierig geworden, entdeckt Lincoln, dass sein gesamtes Leben eine einzige Lüge ist – und die Insel nur Auswuchs eines grausamen Betrugsmanövers. Ihm wird klar, dass er, Jordan und alle anderen tot sehr viel mehr wert sind als lebendig. Die Zeit wird knapp, und so flieht Lincoln mit Jordan aus der einzigen Welt, die sie kennen. Draußen entkommen sie den wachsamen Augen des unheimlichen Instituts, und ihre anfangs platonische Freundschaft entwickelt sich zu einer intensiven Beziehung. Doch schon haben die gnadenlosen Schergen des Instituts die Verfolgung aufgenommen. Lincoln und Jordan kennen nur ein Ziel: am Leben zu bleiben.
Weitere Hauptrollen übernehmen der für den Oscar nominierte Djimon Hounsou als Laurent, Leiter des Sicherheitsteams, das Lincoln und Jordan jagt; Sean Bean als Institutschef Merrick; Steve Buscemi als McCord, der sich mit Lincoln anfreundet, obwohl er für das Institut arbeitet; und der für den Oscar nominierte Michael Clarke Duncan als begeisterter und allseits beneideter Bewohner Starkweather, der auf die Insel reisen darf.
In einer Nebenrolle als Jones Three-Echo ist Ethan Phillips zu sehen, bekannt als "Neelix" aus der Serie "Raumschiff Voyager".