Im neuesten Computer-generierten Animations-Knaller aus den Dreamworks-Studios sehnen sich vier New Yorker Zootiere nach dem Geschmack von Freiheit und Abenteuer.

Dass im Urwald viele Gefahren lauern, wissen Zeichentrickfans spätestens seit dem "Dschungelbuch". Doch wie steht es um die Tiere im Zoo? Sie werden von freundlichen Wärtern gefüttert, haben ein warmes Plätzchen zum Schlafen und einen Artgenossen zum Spielen.
Ein animalisches Quartett, das sich (noch) im Zoo des New Yorker Central Park befindet: Alex, ein etwas arroganter Löwe, Marty, ein Zebra, das sein Maul nicht halten kann, Melman, eine ziemlich ängstliche Giraffe, und die manchmal leicht zickige Nilpferd-Dame Gloria. Als die vier vom Fluchtplan einer Horde Pinguine Wind bekommen, schließen sie sich den Ausreißern an und schaffen es immerhin bis ins U-Bahn-Netz des Big Apple. Dass die Odyssee in die Freiheit dennoch weitergehen kann, haben die vier Vierbeiner ein paar engagierten Tierschützern zu verdanken, die sie in Kisten verpackt auf ein Schiff nach Afrika verfrachten. Doch dort kommt das Quartett niemals an, strandet stattdessen auf der Insel Madagascar, wo es nur zu schnell Erfahrungen mit den (Un-) Annehmlichkeiten des Lebens in wilder Natur und mit einer besonders kecken Bande aufgeweckter Lemuren machen darf...