Ein Interpol-Beamter mit einer Aktentasche voll Beweismaterial wird aus dem Zug geworfen; eine Agentin des Chikagoer Gangstersyndikats, die in Europa über eine gefährliche, neuartige Droge verhandeln will, wird ermordet. So fängt es an, und Kriminalkommissar Lohmann (Gert Fröbe) hat alle Hände voll zu tun, denn bis sich seine Annahme bestätigt, dass der unverwüstliche Dr. Mabuse hinter diesen Verbrechen steckt, geschehen weitere Morde. Im Zuchthaus findet Lohmann die Drahtzieher. Ein gewisser Joe Como (Lex Barker), der als FBI-Agent ein Doppelspiel wagt, hilft bei der Aufklärung. Er unterstützt auch die junge Journalistin Maria Sabrehm (Daliah Lavi), ihren zu Unrecht wegen Spionage verurteilten Vater zu befreien: Chemieprofessor Sabrehm (Rudolf Forster), der von Mabuse im Zuchthaus zur Herstellung des künstlichen Rauschgifts gezwungen wird. Am Ende steht Lohmann dem großen Unbekannten, dessen erbittertster Gegner er ist, Auge in Auge gegenüber. Kann Mabuse entkommen?

ZDF 20.08.2006